Apostar em uma grande ideia ou diversificar?

Os estudos de caso ficcionais da HBR apresentam dilemas enfrentados por líderes em empresas reais e oferecem soluções de especialistas. Este se baseia em uma pesquisa de Toby E. Stuart. O último ensaio clínico da terapia experimental L-39, realizado na Índia, foi finalmente concluído — e os resultados foram totalmente decepcionantes. Hilde Dach, ex-cientista-chefe da start-up de desenvolvimento de medicamentos Genbac e agora líder de equipe da farmacêutica alemã Caliska, que adquiriu a Genbac, percebeu a decepção no rosto de Johan Greve, seu chefe. O caminho à frente para a L-39 de repente parecia árduo. Johan e os outros líderes da Caliska podem em breve enfrentar uma escolha difícil: permitir que a equipe de Hilde continue aprimorando e testando o medicamento potencialmente revolucionário ou jogar pelo seguro, concentrando-se na aplicação potencialmente muito lucrativa do L-39 como suplemento alimentar. Hilde preferia fortemente a primeira opção. Ela não havia se associado à Caliska apenas para vender “alimentos medicinais”, como eram conhecidos na indústria nutracêutica. No laboratório, o L-39 (abreviação de uma cepa patenteada da bactéria Lactobacillus que Hilde levou anos para cultivar) era tão eficaz na redução da inflamação intestinal em camundongos que ela acreditava que poderia se tornar o primeiro probiótico a ser aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos, ou EMA, como terapia para uma doença humana específica — a condição gastrointestinal comum conhecida como doença de Crohn. Johan espalhou os novos resultados do estudo sobre a mesa de seu escritório. O ensaio na Índia foi o segundo da empresa com o L-39. O primeiro, dois anos antes, avaliou a tolerância às bactérias do L-39, e os resultados foram positivos, como esperado. Desta vez, o L-39 foi testado como tratamento para a doença de Crohn, mas os dados mostraram que teve pouco sucesso na melhoria dos resultados clínicos dos participantes do ensaio. Pior ainda, o pesquisador principal na Índia observou que, em um paciente, as bactérias pareciam ter se “translocado para” — ou seja, invadido — o baço, talvez porque o paciente estivesse imunossuprimido. Johan tocou na página. “Isso é muito preocupante”, disse ele. “Eu sei”, disse Hilde. Se o L-39 pudesse se translocar, sobreviver e proliferar fora do intestino, os pacientes poderiam correr o risco de bacteremia e, por fim, falência múltipla de órgãos. “E esses números estão tão estáveis”, disse ele. “Podemos aumentá-los”, disse ela, encorajadora. “Isso significa apenas refinar ainda mais a cepa. Já fizemos muitos progressos nesse sentido e faremos mais. Além disso, observe isto”, acrescentou ela, apontando para uma coluna de números. “É um aumento estatisticamente significativo no fluxo sanguíneo para as lesões dos pacientes. Isso nos diz muito.” “Não é suficiente para comprovar a eficácia em seres humanos”, afirmou ele. “Estamos enfrentando uma EMA que rejeitou praticamente todas as alegações de saúde apresentadas para probióticos. O fato é que talvez tenhamos que ter uma mente mais aberta em relação ao L-39. Você sempre o viu como um produto farmacêutico. No final das contas, essa pode não ser a nossa melhor opção.” Hilde se afastou. Ela sabia que ele estava falando sobre nutracêuticos. “Ei”, disse ele. “De uma forma ou de outra, vamos ganhar muito dinheiro com o L-39.” Bactérias benéficas Hilde percorreu sua caixa de entrada, contando os e-mails com “L-39” no assunto — três até o momento. Eles eram de pessoas de todo o mundo, solicitando informações sobre como e onde adquirir o probiótico. Embora sua pesquisa não tivesse sido divulgada na grande mídia, pessoas que sofrem de doença inflamatória intestinal (DII) de alguma forma tomaram conhecimento dela. Ao longo dos anos, ela recebeu algumas mensagens estranhas, como a que está agora na parede de seu escritório, de um homem perguntando se a bactéria poderia ajudar seus dois furões, que aparentemente desenvolveram DII após comerem hambúrgueres vegetarianos. Estranho ou não, os e-mails mostravam que havia demanda por um produto como o L-39 entre pacientes com DII. À sua maneira, essas pessoas tinham as mesmas esperanças que motivaram Hilde há 15 anos, quando ela conheceu Georg von Suttner em um restaurante indiano em Cambridge, Inglaterra. Ela era uma estudante de pós-graduação e von Suttner era um renomado professor que falava sobre os mistérios do intestino humano. Ela interveio, como era seu estilo, para dizer que o estudo dos probióticos — bactérias que ajudam a manter o equilíbrio natural dos organismos no intestino — era pseudociência. Von Suttner não se ofendeu com o comentário. Ele levantou uma colherada de raita branca como pérola. “Quantas bactérias você acha que esta colher contém?” “Alguns milhares”, ela respondeu. “Provavelmente 10 bilhões”, afirmou ele. Com um olhar de admiração, descreveu a microbiota, a comunidade de microrganismos que vivem dentro e sobre o corpo humano. “Você e eu temos muito mais células microbianas do que células humanas”, disse ele. “Ignorá-las é um risco que corremos.” Essa conversa foi o início da longa e produtiva relação profissional de Hilde com von Suttner. Trabalhando em seu laboratório em Karlsruhe, na Alemanha, ela tinha um talento especial para cultivar cepas de bactérias. Apelidada de “a encantadora de micróbios”, ela desenvolveu cepa após cepa — a L-39 foi a 39ª — e trabalhou com sua equipe de especialistas em administração de medicamentos para encontrar uma maneira de manter as bactérias vivas sem refrigeração. Ela e von Suttner publicaram vários artigos em revistas científicas e chamaram a atenção de uma equipe de empreendedores e investidores especializados em start-ups de biotecnologia. Eles logo convenceram Hilde e von Suttner a lançar uma empresa focada exclusivamente nos aspectos farmacêuticos da L-39. A empresa nascente, Genbac, levantou € 2 milhões; depois, quando as experiências contínuas de Hilde mostraram que a L-39 poderia reduzir a inflamação nos intestinos de camundongos, € 7 milhões. Após a conclusão dos primeiros testes em humanos, as grandes empresas farmacêuticas começaram a demonstrar interesse. Inicialmente, Hilde e o restante da equipe sugeriram educadamente que manteriam o controle da empresa por tempo indeterminado. No entanto, a Caliska, uma empresa global com negócios na venda de medicamentos genéricos, sem patente e nutracêuticos, mas com uma unidade de P&D muito respeitada, abordou a Genbac com uma oferta de € 40 milhões. Hilde inicialmente resistiu, preocupada que a Caliska pudesse considerar o L-39 mais como um suplemento alimentar do que como um medicamento. No entanto, von Suttner e o restante da equipe da start-up a convenceram de que o negócio era bom demais para ser recusado, dadas as perspectivas incertas de todas as terapias durante a fase de pesquisa. Agora, Hilde liderava a equipe de pesquisa farmacêutica-probiótica da Caliska, que empregava alguns dos cientistas que haviam trabalhado com ela na Genbac. Von Suttner já havia se aposentado há muito tempo, e os investidores e empreendedores iniciais também haviam seguido outros caminhos. O mercado para o L-39 como medicamento era modesto para os padrões das grandes empresas farmacêuticas. Dos cerca de 5 milhões de pessoas que sofrem de DII em todo o mundo, cerca de um terço tinha doença de Crohn. O tamanho do mercado não se comparava ao dos pacientes com diabetes, que somavam centenas de milhões. Mas o L-39 era relativamente barato de produzir e, como medicamento, podia ser vendido por pelo menos € 5 por dose diária. Ainda assim, o entusiasmo da Caliska pela L-39 ia além dos números. À medida que os executivos da empresa observavam a EMA rejeitar uma após outra as alegações de saúde feitas por luminares da área de probióticos, como Nabisco, Chr. Hansen e DuPont Danisco, eles ficavam obcecados em se tornar a primeira empresa a obter a aprovação da agência nessa área. Antecipando uma enorme publicidade positiva com tal avanço, eles investiram milhões na pesquisa de Hilde. Dados os resultados recentes dos testes, Hilde se perguntou se a Caliska repensaria esse investimento. Ela percebeu Johan na porta, com uma expressão incomumente séria. Pressão da alta administração “Acabei de falar com Oskar”, disse Johan. Hilde sabia que Oskar, CEO da Caliska, gostaria de saber sobre as últimas descobertas. “Ele não está chateado”, continuou Johan. “Ele está neste ramo há muito tempo, mas está me pressionando bastante para ver o fluxo de caixa da sua equipe, e a diretoria concorda com ele. Ele é um grande defensor da ideia dos nutracêuticos e está ansioso para colocar sua cepa de Lactobacillus no mercado de alimentos medicinais com o nome Caliska.” “A Caliska pode ter uma personalidade dividida como empresa farmacêutica e nutracêutica, mas minha equipe não”, disse Hilde secamente. “Nós trabalhamos com biotecnologia, não com alimentos medicinais.” “Como você sabe”, disse ele, “mesmo que os nutracêuticos não precisem passar pelas mesmas regulamentações que os produtos farmacêuticos, eles ainda podem ser altamente eficazes para os pacientes. Nós comercializamos muitos compostos sofisticados e somos muito respeitados no setor e entre os investidores por esse negócio. Os nutracêuticos fazem uma grande diferença em nossos resultados financeiros — eles são nosso segmento de crescimento mais rápido. Na verdade, eles financiam nossa pesquisa e desenvolvimento. Considere o seguinte: utilizando seu trabalho existente, poderíamos fabricar um comprimido de L-39 de venda livre por 25 centavos, que poderíamos então vender por mais de € 1 por comprimido no varejo.” “Estaríamos competindo por uma base de clientes imprevisível e influenciada por modismos contra empresas não científicas que fazem todo tipo de alegações exageradas.” “Mas estaríamos competindo por uma base de clientes imprevisível e influenciada por modismos contra empresas não científicas que fazem todo tipo de alegações exageradas. Lembra-se daquele estudo que vimos, dizendo que metade dos 50 probióticos testados nem sequer continham a cepa especificada ou a concentração declarada? Prefiro ficar fora desse mercado, pelo menos por enquanto. Depois de desenvolvermos a terapia para Crohn e mostrarmos ao mundo o valor do L-39 como medicamento, tudo bem — as pessoas do setor nutracêutico podem então fazer o que quiserem.” “A empresa não pode esperar tanto tempo”, argumentou Johan. “Temos uma oportunidade agora.” “O que alegaríamos?”, ela perguntou. “Que as bactérias aumentam o fluxo sanguíneo para lesões intestinais? Que reduzem a inflamação em camundongos?” “Você deseja explorar o potencial do L-39?”, perguntou Johan. “Vender como um nutracêutico é apenas outra maneira de fazer isso.” “Mas e quanto à segurança?”, questionou Hilde. “Se as bactérias se translocarem, se alguém morrer...” “Não permitiremos que isso aconteça. Resolveremos todas as questões de segurança antes de colocar o produto no mercado.” “Deixe-me ver se entendi”, disse Hilde. “O senhor deseja que eu solicite aos meus cientistas, alguns dos melhores em suas áreas, que dediquem seu tempo e energia ao desenvolvimento deste nutracêutico, em vez de tentar melhorar o L-39 para que ele possa auxiliar pacientes com doença de Crohn e outras condições graves? Você quer que eu adie esse sonho, provavelmente por anos, para que possamos obter a aprovação da Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos do L-39 como suplemento? Isso exigiria resultados fortes e positivos em dois ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo em grande escala. Depois que Oskar investir todo esse dinheiro no suplemento e começar a obter uma boa fonte de renda com ele, por que ele continuaria a investir na promessa farmacológica do L-39?” “Não estou tentando forçá-la a nada”, disse Johan. “A empresa valoriza sua experiência. Mas precisamos ser práticos. Alguma forma de diversificação pode impedir que sua equipe perca sua posição dentro da Caliska durante a longa jornada até — e durante — os ensaios clínicos para a EMA.” “Você sabe como me sinto”, disse ela com determinação. “Devemos nos empenhar ao máximo para que o L-39 funcione como um medicamento.” Uma premonição assustadora Hilde estava tentando entrar em sua suíte de escritórios e laboratórios, mas as portas estavam trancadas com correntes. Seus funcionários estavam do lado de fora com ela. “O que está acontecendo?”, perguntou ela. Alguém lhe disse que os ensaios clínicos na Europa haviam falhado, que o L-39 estava causando falência de órgãos, que a Caliska havia dissolvido a equipe e que todos estavam desempregados. Ela acordou assustada e olhou para o marido. “Você está acordado?”, perguntou ela. “Tive um sonho terrível.” “Sobre o quê?”, ele perguntou sonolento. “Desde os últimos testes, tenho me preocupado que o L-39 possa acabar sendo um fracasso total”, ela admitiu. “Não será”, ele disse. “Mas mesmo que seja, pelo menos você já ganhou seu dinheiro com isso.” “Não entrei nisso para ficar rica”, ela protestou. “Talvez seu sonho esteja lhe dizendo algo”, ele disse. “O que você quer dizer?” “Seu foco exclusivo no aspecto farmacêutico pode acabar sendo, não sei, autodestrutivo?” “Como você pode dizer isso?” “Se o L-39 não tiver sucesso como medicamento e você não tiver mais nada, é claro que a Caliska poderá encerrar o projeto. No entanto, se você tiver uma linha separada e próspera de nutracêuticos, eles pensarão duas vezes. Além disso, você poderia utilizar a experiência científica da Genbac e transformar todo o campo dos probióticos. Eduque os clientes sobre a ciência dos probióticos.” Ele tinha razão, pensou Hilde mais tarde naquela manhã, a caminho do trabalho. Ela nunca teria a chance de mudar o mundo se a Caliska interrompesse seu trabalho com o L-39. Mas desenvolver um suplemento alimentar seria, sem dúvida, uma grande distração para os membros de sua equipe — e certamente atrasaria o trabalho deles com o medicamento. Hilde estava indecisa. O que você faria? Algumas recomendações da comunidade HBR.org A grande maioria dos medicamentos alternativos acaba sendo ineficaz ou até mesmo perigosa. Se o objetivo da L-39 é gerar receita, então a Caliska deve considerar comercializá-la como um nutracêutico. No entanto, se o objetivo é melhorar a saúde, a única opção defensável é como um medicamento. Brian Jackson, MD, professor associado de patologia (clínica), Universidade de Utah Se a Caliska introduzisse uma versão nutracêutica segura do L-39, as pessoas com doença de Crohn poderiam experimentá-lo imediatamente, produzindo resultados empíricos sobre seu potencial como medicamento. Essa prova de conceito barata ajudaria a empresa a decidir se deve investir mais no desenvolvimento do produto como tratamento. M. Voionmaa, coordenador de extensão educacional, Finger Lakes Independence Center, Ithaca, Nova York O equilíbrio entre diversificação e foco direto é o que produz resultados. A proteção é semelhante a usar um arnês ao escalar uma parede de rocha. Ao se aventurar em novos destinos, é aconselhável proteger-se proativamente e ter alternativas como salvaguardas, enquanto ainda se concentra no objetivo principal. Jeremy Reinbolt, gestor de patrimônio privado, Vancouver, Canadá A Caliska deve fazer o marketing do L-39 como um nutracêutico? Os especialistas respondem Jonathan Lewis é CEO da Ziopharm Oncology, uma empresa biofarmacêutica sediada em Boston. Não tenho nada contra os nutracêuticos — muitas terapias fora dos limites estritos da medicina ocidental são altamente eficazes. No entanto, tenho algo contra a perda de foco, e esse é o perigo para a Caliska. Existe uma maneira correta e uma maneira incorreta de desenvolver medicamentos. A maneira correta começa com uma estratégia bem planejada e aprovada por todas as partes interessadas da empresa. Igualmente importante é o foco exclusivo em aperfeiçoar novos medicamentos e levá-los ao mercado. Não estou falando apenas de direcionar seus recursos, mas também de ter a disciplina inabalável para ignorar as muitas distrações diárias que você enfrenta no caminho para o mercado. Uma possível distração que a Ziopharm enfrentou foi um projeto envolvendo TI. A TI é extremamente promissora no mundo das terapias contra o câncer; os recursos de rede e o Big Data serão transformadores. No entanto, envolver-se com TI significaria perder nosso foco principal, que é levar ao mercado novos medicamentos eficazes contra o câncer. Portanto, não seguimos essa abordagem. Não quero dizer que uma empresa deva se ater a um objetivo restrito, como desenvolver uma única terapia, a todo custo. Essa abordagem é repleta de riscos, dado que o desenvolvimento de medicamentos é inerentemente imprevisível. Há vários anos, a Ziopharm iniciou uma colaboração com a Intrexon, que havia descoberto como usar componentes de DNA sintético para controlar células. A colaboração com a Intrexon estava bem dentro do nosso foco, mas também nos permitiu ampliar nossas opções — para, de certa forma, proteger nossas apostas. Essa proteção nos ajudou a nos recuperar no início deste ano, quando dados experimentais mostraram que uma molécula que a Ziopharm estava desenvolvendo não estava tendo o efeito que esperávamos. A Caliska deve resistir à tentação do dinheiro fácil no mercado de nutracêuticos. Isso me leva a outro aspecto vital do desenvolvimento de medicamentos: é necessário ser guiado pelos dados. Investimos muito nessa molécula. Os resultados laboratoriais e as primeiras rodadas de testes em humanos foram convincentes, mas o grande ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo nos mostrou que a molécula não funcionava, pelo menos no contexto que havíamos escolhido. Fomos extremamente honestos conosco mesmos e interrompemos imediatamente. A dor e a tristeza foram enormes. No entanto, não se deve criar um apego emocional a nenhum tratamento específico. A resposta humana às terapias é extremamente difícil de prever. O que funciona em laboratório — em camundongos idênticos, criados em condições controladas — muitas vezes não funciona em pessoas. Os seres humanos são muito diferentes uns dos outros — há muitas variáveis. A história de Hilde Dach ilustra a tensão inerente entre esses dois elementos para o desenvolvimento correto de medicamentos: manter um foco único e seguir os dados. A questão crucial para Hilde é se os dados, neste momento, são definitivos. Não acredito que sejam. Um ensaio preliminar em humanos foi decepcionante, mas ela admite que há espaço para melhorar a cepa da bactéria. Em relação à segurança, ela ainda não tem dados suficientes para tomar uma decisão. Portanto, ela deve perseverar, e a empresa deve apoiá-la. Por enquanto, a Caliska deve resistir à tentação do dinheiro fácil no mercado de nutracêuticos. Distrair Hilde de seu foco único seria um risco muito grande. Colin Hill é professor da Escola de Microbiologia da University College Cork, na Irlanda. Ele também é presidente da Associação Científica Internacional para Probióticos e Prebióticos. Hilde acredita erroneamente que está diante de um jogo de soma zero. Ela presume que, se a Caliska realizar marketing de sua cepa de Lactobacillus, a empresa perderá o interesse em possíveis aplicações farmacêuticas e ela se tornará uma mera fornecedora de suplementos alimentares. Isso reflete uma visão simplista da indústria de probióticos. Os probióticos constituem um campo de pesquisa extenso e pouco explorado. Não se sabe ao certo quais serão os resultados dos estudos atuais. Nossos corpos são “superorganismos” que abrigam um grande número de micróbios — o intestino humano pode ser o ecossistema mais rico da Terra. Alguns desses micróbios produzem neurotransmissores que afetam o comportamento do cérebro; outros previnem infecções. Quando cinco pessoas comem frango contaminado, por que três ficam doentes e as outras duas não? Pode ser porque populações distintas de micróbios interagem de maneira diferente com cada hospedeiro humano. O caminho para a Caliska é repleto de incertezas, seja pela abordagem farmacêutica ou nutracêutica. Os micróbios podem ser manipulados de várias maneiras — por meio da dieta, de probióticos e de prebióticos (que estimulam o crescimento microbiano). Juntos, eles podem constituir um tesouro de novas terapias. Um dia, por exemplo, poderemos usar um micróbio como veículo para administrar um tratamento medicamentoso em uma área específica do corpo. Dada essa promessa, Caliska faria bem em abordar várias dimensões desse campo amplamente inexplorado ao mesmo tempo. Seria míope focar apenas nas aplicações farmacêuticas do L-39, quando seu maior potencial pode estar nos alimentos medicinais. Também seria muito difícil obter aprovação para um medicamento à base de probióticos, embora não seja impossível. Posso imaginar a aprovação de um medicamento que, por exemplo, previna a recorrência de uma infecção bacteriana. Por enquanto, porém, não existem medicamentos probióticos. O grande obstáculo é compreender o mecanismo de ação: como um probiótico produz seu efeito? Qual metabólito interage com qual receptor? A interação entre um micróbio, que pode ter 3.000 genes, e o corpo humano é muito complexa. Isso não significa que o caminho dos nutracêuticos seja fácil. A Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos possui padrões muito elevados para aprovar probióticos como alimentos medicinais — e por um bom motivo. Nos primeiros anos, havia muita desinformação em torno dos probióticos. Uma empresa podia adicionar Lactobacillus a um produto, chamá-lo de probiótico e fazer todo tipo de alegações vagas — sem realizar nenhuma pesquisa para comprová-las. Isso não era benéfico para os consumidores nem para a indústria. Atualmente, a EFSA exige provas rigorosas de eficácia apenas para aprovar alegações de saúde de baixo nível. Isso significa que empresas como a Caliska precisam investir milhões de euros em pesquisas e ensaios clínicos apenas pela possibilidade de obterem o direito de fazer alegações muito genéricas sobre um nutracêutico probiótico. Algumas empresas podem questionar se esse investimento vale a pena. É evidente que o caminho da Caliska é repleto de incertezas, seja ela adotando a abordagem farmacêutica ou nutracêutica — ou buscando ambas simultaneamente. No entanto, acredito que o risco e o trabalho árduo acabarão por proporcionar uma compensação na criação de terapias que não podemos imaginar hoje. Na minha opinião, a ciência dos probióticos é a área mais estimulante no campo da biologia.

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