¿Apostar por una gran idea o diversificar?

Los estudios de casos ficticios de HBR presentan dilemas a los que se enfrentan los líderes de empresas reales y ofrecen soluciones de expertos. Este se basa en la investigación de Toby E. Stuart. El último ensayo clínico de la terapia experimental L-39, realizado en la India, finalmente se completó, y los resultados fueron totalmente decepcionantes. Hilde Dach, antigua científica jefe de la start-up de desarrollo de fármacos Genbac y ahora jefa de equipo de la farmacéutica alemana Caliska, que había adquirido Genbac, pudo leer la decepción en el rostro de Johan Greve, su jefe. El camino por delante para la L-39 parecía de repente arduo. Johan y los demás líderes de Caliska podrían enfrentarse pronto a una difícil decisión: permitir que la unidad de Hilde continúe perfeccionando y probando el potencial fármaco revolucionario, o ir sobre seguro y centrarse en la aplicación potencialmente muy lucrativa del L-39 como suplemento dietético. Hilde se decantaba claramente por la primera opción. No se había unido a Caliska solo para vender «alimentos médicos», como se les conoce en la industria nutracéutica. En el laboratorio, el L-39 (abreviatura de una cepa patentada de la bacteria Lactobacillus que Hilde había pasado años cultivando) era tan eficaz para reducir la inflamación intestinal en ratones que ella creía que podría convertirse en el primer probiótico aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como terapia para una dolencia humana específica: la enfermedad gastrointestinal común conocida como enfermedad de Crohn. Johan extendió los nuevos resultados del estudio sobre la mesa de su oficina. El ensayo en la India era el segundo que la empresa realizaba con L-39. El primero, dos años antes, había evaluado la tolerancia a las bacterias del L-39 y los resultados fueron positivos, como se esperaba. En esta ocasión, el L-39 se sometió a prueba como tratamiento para la enfermedad de Crohn, pero los datos mostraron que tuvo poco éxito en la mejora de los resultados clínicos de los participantes en el ensayo. Peor aún, el investigador principal en la India había observado que, en un paciente, las bacterias parecían haberse «trasladado» —es decir, invadido— el bazo, tal vez porque el paciente estaba inmunodeprimido. Johan tocó la página. «Eso es muy preocupante», dijo. «Lo sé», dijo Hilde. Si la L-39 pudiera translocarse, sobrevivir y proliferar fuera del intestino, los pacientes podrían correr el riesgo de sufrir bacteriemia y, en última instancia, fallo multiorgánico. «Y estas cifras son muy planas», dijo él. «Podemos aumentarlas», dijo ella con tono alentador. «Solo significa que hay que refinar más la cepa. Ya hemos avanzado mucho en eso y seguiremos avanzando. Además, mire esto», añadió, señalando una columna de cifras. «Es un aumento estadísticamente significativo del flujo sanguíneo a las lesiones de los pacientes. Eso nos dice mucho». «No es suficiente para demostrar su eficacia en humanos», dijo. «Nos enfrentamos a una EMA que ha rechazado prácticamente todas las declaraciones de propiedades saludables presentadas para los probióticos. El hecho es que quizá tengamos que ser más abiertos con respecto al L-39. Siempre lo han visto como un producto farmacéutico. Al final, puede que esa no sea nuestra mejor opción». Hilde se dio la vuelta. Sabía que se refería a los nutracéuticos. «Oiga», dijo él. «De una forma u otra, estamos destinados a ganar mucho dinero con el L-39». Bacterias buenas Hilde revisó su bandeja de entrada y contó los correos electrónicos con «L-39» en el asunto: tres hasta el momento. Eran de personas de todo el mundo que le pedían información sobre cómo y dónde comprar el probiótico. Aunque su investigación no había llegado a los medios de comunicación convencionales, las personas que padecían enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se habían enterado de alguna manera. A lo largo de los años, había recibido algunos mensajes extraños, como el de un hombre (que ahora estaba colgado en la pared de su oficina) que le preguntaba si la bacteria podía ayudar a sus dos hurones, que aparentemente habían desarrollado EII después de comer hamburguesas vegetarianas. Por extraño que parezca, los correos electrónicos demostraban que existía demanda de un producto como el L-39 entre los pacientes con EII. A su manera, estas personas tenían las mismas esperanzas que habían motivado a Hilde quince años atrás, cuando conoció a Georg von Suttner en un restaurante indio de Cambridge, Inglaterra. Ella era una estudiante de posgrado y von Suttner era un famoso profesor que hablaba sobre los misterios del intestino humano. Ella intervino, como era su costumbre, para decir que el estudio de los probióticos —bacterias que ayudan a mantener el equilibrio natural de los organismos en los intestinos— era pseudociencia. Von Suttner no se ofendió por el comentario. Levantó una cucharada de raita blanca perlada. «¿Cuántas bacterias cree usted que contiene esta cucharada?». «Unos cuantos miles», respondió ella. «Probablemente 10 000 millones», respondió. Con mirada de asombro, describió la microbiota, la comunidad de microorganismos que viven dentro y sobre el cuerpo humano. «Usted y yo tenemos muchas más células microbianas que células humanas», afirmó. «Las ignoramos por nuestra cuenta y riesgo». Esa conversación fue el comienzo de la larga y productiva relación profesional de Hilde con von Suttner. Trabajando en su laboratorio de Karlsruhe, Alemania, ella tenía un don especial para cultivar cepas de bacterias. Apodada «la susurradora de microbios», había desarrollado una cepa tras otra —la L-39 era la número 39— y había trabajado con su equipo de expertos en administración de fármacos para encontrar una forma de mantener vivas las bacterias sin necesidad de refrigeración. Ella y von Suttner publicaron varios artículos en revistas científicas, que llamaron la atención de un equipo de empresarios e inversores especializados en start-ups de biotecnología. Pronto convencieron a Hilde y a von Suttner para que crearan una empresa dedicada exclusivamente a los aspectos farmacéuticos de la L-39. La incipiente empresa, Genbac, recaudó 2 millones de euros; luego, cuando los experimentos en curso de Hilde demostraron que la L-39 podía reducir la inflamación en los intestinos de los ratones, recaudó 7 millones de euros. Una vez completados los primeros ensayos en humanos, las grandes farmacéuticas comenzaron a mostrar interés. Al principio, Hilde y el resto del equipo insinuaron educadamente que mantendrían el control de la empresa de forma indefinida. Pero entonces Caliska, una empresa global dedicada a la venta de medicamentos genéricos sin patente y nutracéuticos, pero con una unidad de I+D muy respetada, se acercó a Genbac con una oferta de 40 millones de euros. Hilde se resistió inicialmente, preocupada por que Caliska pudiera considerar el L-39 más como un suplemento dietético que como un fármaco. Pero von Suttner y el resto del equipo de la start-up la convencieron de que el acuerdo era demasiado bueno como para dejarlo pasar, dadas las perspectivas inciertas de todas las terapias durante la fase de investigación. Ahora Hilde dirigía el equipo de investigación farmacéutica y probiótica de Caliska, que empleaba a algunos de los científicos que habían trabajado con ella en Genbac. Von Suttner se había jubilado hacía tiempo y vivía feliz, y los inversores y empresarios iniciales también habían seguido adelante con sus vidas. El mercado del L-39 como fármaco era modesto para los estándares de las grandes farmacéuticas. De los aproximadamente 5 millones de personas que padecían EII en todo el mundo, alrededor de un tercio tenía la enfermedad de Crohn. El tamaño del mercado no se podía comparar con el de los pacientes con diabetes, que ascendían a cientos de millones. Pero el L-39 era relativamente barato de producir y, como fármaco, se podía vender por al menos 5 € la dosis diaria. Sin embargo, el entusiasmo de Caliska por el L-39 iba más allá de las cifras. Mientras los ejecutivos de la empresa veían cómo la EMA rechazaba una tras otra las declaraciones de propiedades saludables de empresas tan importantes en el sector de los probióticos como Nabisco, Chr. Hansen y DuPont Danisco, se obsesionaron con convertirse en la primera empresa en obtener la aprobación de la agencia en este ámbito. Anticipando la enorme publicidad positiva que supondría tal avance, invirtieron millones en la investigación de Hilde. Teniendo en cuenta los recientes resultados de los ensayos, Hilde se preguntó si Caliska se replantearía ahora esa inversión. Vio a Johan en la puerta, con una expresión inusualmente seria. Presión desde arriba «Acabo de hablar por teléfono con Oskar», dijo Johan. Hilde sabía que Oskar, CEO de Caliska, querría conocer los últimos hallazgos. «No está molesto», continuó Johan. «Lleva mucho tiempo en este negocio, pero me está presionando mucho para que vea el flujo de caja de su equipo, y la junta directiva está de acuerdo con él. Es un gran defensor de la idea de los nutracéuticos y está deseando introducir su cepa de Lactobacillus en el mercado de los alimentos médicos con el nombre de Caliska». «Puede que Caliska tenga una doble personalidad como empresa farmacéutica y nutracéutica, pero mi equipo no», dijo Hilde secamente. «Nos dedicamos a la biotecnología, no a los alimentos médicos». «Como usted sabe», dijo, «aunque los nutracéuticos no tienen que pasar por los mismos trámites reglamentarios que los productos farmacéuticos, pueden ser muy eficaces para los pacientes. Vendemos muchos compuestos sofisticados y gozamos de un gran prestigio en el sector y entre los inversores por esa actividad. Los nutracéuticos marcan una gran diferencia en nuestros resultados: son nuestro segmento de más rápido crecimiento. De hecho, financian nuestra I+D. Piénsenlo: utilizando su trabajo actual, podríamos fabricar un comprimido de L-39 de venta libre por 25 céntimos, que luego podríamos vender por más de 1 euro por comprimido en el mercado minorista». «Competiríamos por una base de clientes impredecible e influenciada por las modas contra empresas no científicas que hacen todo tipo de afirmaciones exageradas». «Pero estaríamos compitiendo por una base de clientes impredecible e influenciada por las modas contra empresas no científicas que hacen todo tipo de afirmaciones exageradas. ¿Recuerdan ese estudio que vimos, en el que se decía que la mitad de los 50 probióticos analizados ni siquiera contenían la cepa especificada o la concentración indicada? Prefiero mantenerme al margen de ese mercado, al menos por ahora. Una vez que hayamos desarrollado la terapia para la enfermedad de Crohn y hayamos demostrado al mundo el valor del L-39 como fármaco, entonces los fabricantes de nutracéuticos podrán hacer lo que quieran». «La empresa no puede esperar tanto tiempo», razonó Johan. «Ahora tenemos una oportunidad». «¿Qué afirmaríamos?», preguntó ella. «¿Que las bacterias aumentan el flujo sanguíneo a las lesiones intestinales? ¿Que reducen la inflamación en ratones?». «¿Quiere liberar el potencial del L-39?», dijo Johan. «Venderlo como nutracéutico es solo otra forma de hacerlo». «¿Pero qué hay de la seguridad?», preguntó Hilde. «Si las bacterias se translocan, si alguien muere...». «No dejaremos que eso suceda. Resolveremos todos los problemas de seguridad antes de sacar el producto al mercado». «A ver si lo entiendo», dijo Hilde. «¿Quiere que les diga a mis científicos, algunos de los mejores en su campo, que dediquen su tiempo y energía a desarrollar este nutracéutico en lugar de intentar mejorar el L-39 para que pueda ayudar a los pacientes con Crohn y otras enfermedades graves? ¿Quiere que posponga ese sueño, probablemente durante años, para que podamos obtener la aprobación de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria del L-39 como suplemento? Eso requeriría resultados sólidos y positivos en dos ensayos a gran escala, aleatorios y controlados con placebo. Una vez que Oskar invierta todo ese dinero en el suplemento y empiece a obtener un buen flujo de ingresos gracias a él, ¿por qué seguiría invirtiendo en la promesa farmacológica del L-39?». «No estoy tratando de obligarle a nada», dijo Johan. «La empresa valora su experiencia. Pero debemos ser prácticos. Algún tipo de diversificación podría evitar que su equipo pierda su posición dentro de Caliska durante el largo camino hacia los ensayos clínicos para la EMA y a lo largo de los mismos». «Ya sabe lo que pienso», dijo ella con determinación. «Debemos arriesgarnos y hacer que el L-39 funcione como fármaco». Una premonición escalofriante Hilde intentaba entrar en su suite de oficinas y laboratorios, pero las puertas estaban encadenadas. Sus empleados estaban fuera con ella. «¿Qué está pasando?», preguntó. Alguien le dijo que los ensayos clínicos en Europa habían fracasado, que el L-39 provocaba insuficiencia orgánica, que Caliska había disuelto el equipo y que todos se habían quedado sin trabajo. Se despertó sobresaltada y miró a su marido. «¿Está usted despierto?», dijo. «He tenido una pesadilla». «¿Sobre qué?», preguntó él somnoliento. «Desde las últimas pruebas, me preocupa que el L-39 pueda resultar un completo fracaso», admitió ella. «No lo será», dijo él. «Pero, aunque lo fuera, al menos ya ha ganado dinero con él». «No me metí en esto para hacerme rica», protestó ella. «Quizá su sueño le está diciendo algo», dijo él. —¿Qué quiere decir? «Su obsesión por el aspecto farmacéutico podría acabar siendo, no sé, ¿autodestructiva?». «¿Cómo puede decir eso?». «Si el L-39 fracasa como medicamento y no tiene nada más, claro, Caliska podría cerrarlo. Pero si tiene una línea separada y próspera de nutracéuticos, se lo pensarían dos veces. Y podría aportar la experiencia científica de Genbac y cambiar todo el campo de los probióticos. Educar a los clientes sobre la ciencia de los probióticos». Tenía razón, pensó Hilde más tarde esa mañana de camino al trabajo. Nunca tendría la oportunidad de cambiar el mundo si Caliska detuviera su trabajo con el L-39. Pero desarrollar un suplemento dietético sin duda sería una gran distracción para los miembros de su equipo y, sin duda, retrasaría su trabajo con el fármaco. Hilde estaba indecisa. ¿Qué haría usted? Algunos consejos de la comunidad HBR.org La gran mayoría de las medicinas alternativas resultan ineficaces o incluso peligrosas. Si el objetivo es que el L-39 genere beneficios económicos, entonces Caliska debería plantearse comercializarlo como un nutracéutico. Pero si el objetivo es mejorar la salud, la única vía defendible es como fármaco. Brian Jackson, doctor en Medicina, profesor asociado de Patología (clínica) de la Universidad de Utah Si Caliska introdujera una versión nutracéutica segura del L-39, las personas con enfermedad de Crohn podrían probarlo inmediatamente, lo que daría resultados anecdóticos sobre su potencial como fármaco. Esta prueba de concepto económica ayudaría a la empresa a decidir si invertir más en su desarrollo como tratamiento. M. Voionmaa, coordinador de divulgación educativa, Finger Lakes Independence Center, Ithaca, Nueva York El equilibrio entre la diversificación y el enfoque lineal es lo que produce resultados. La cobertura es lo mismo que llevar un arnés mientras se escala una pared rocosa. Cuando se va a nuevos destinos, es aconsejable cubrirse de forma proactiva y tener alternativas como salvaguardias mientras se sigue centrando en el objetivo principal. Jeremy Reinbolt, gestor de patrimonios privados, Vancouver, Canadá ¿Debería Caliska comercializar el L-39 como un nutracéutico? Los expertos responden Jonathan Lewis es CEO de Ziopharm Oncology, una empresa biofarmacéutica con sede en Boston. No tengo nada en contra de los nutracéuticos: muchas terapias que se salen de los estrictos límites de la medicina occidental son muy eficaces. Pero sí tengo algo en contra de perder el enfoque, y ese es el peligro para Caliska. Hay una forma correcta y una forma incorrecta de desarrollar fármacos. La forma correcta comienza con una estrategia bien planificada que cuente con la aprobación de todas las partes interesadas de la empresa. Igualmente importante es centrarse exclusivamente en perfeccionar los nuevos fármacos y lanzarlos al mercado. No me refiero solo a orientar sus recursos, sino también a tener la disciplina inquebrantable de ignorar las numerosas distracciones diarias a las que se enfrenta en el camino hacia el mercado. Una posible distracción con la que se encontró Ziopharm fue un proyecto relacionado con la IT. La IT ofrece enormes posibilidades en el mundo de las terapias contra el cáncer; las capacidades de red y Big Data serán transformadores. Pero involucrarse en la IT habría significado perder nuestro enfoque principal de llevar al mercado nuevos y eficaces medicamentos contra el cáncer. Por lo tanto, no seguimos ese enfoque. No quiero decir que una empresa deba ceñirse a un objetivo limitado, como desarrollar una única terapia, a toda costa. Ese enfoque conlleva muchos riesgos, dado que el desarrollo de fármacos es intrínsecamente impredecible. Hace varios años, Ziopharm comenzó a colaborar con Intrexon, que había descubierto cómo utilizar componentes de ADN sintético para controlar las células. La colaboración con Intrexon encajaba perfectamente en nuestro enfoque, pero también nos permitió ampliar nuestras opciones, es decir, cubrir nuestras apuestas, en cierto sentido. Esa cobertura nos ayudó a recuperarnos a principios de este año, cuando los datos experimentales mostraron que una molécula que Ziopharm había estado desarrollando no estaba teniendo el efecto que esperábamos. Caliska debería resistirse al atractivo del dinero fácil en el mercado de los nutracéuticos. Esto me lleva a otro aspecto fundamental del desarrollo de fármacos: deben guiarse por los datos. Invertimos mucho en esa molécula. Los resultados de laboratorio y las primeras rondas de pruebas en humanos fueron convincentes, pero el gran ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo nos reveló que la molécula no funcionaba, al menos en el contexto que habíamos elegido. Fuimos brutalmente honestos con nosotros mismos y lo dejamos inmediatamente. El dolor y la pena fueron enormes. Pero no puede apegarse emocionalmente a ningún tratamiento. La respuesta humana a las terapias es demasiado difícil de predecir. Las cosas que funcionan en el laboratorio, en ratones idénticos y endogámicos que viven en condiciones controladas, a menudo no funcionan en las personas. Los seres humanos son muy diferentes entre sí, hay muchas variables. La historia de Hilde Dach ilustra la tensión inherente entre los dos elementos necesarios para desarrollar correctamente un fármaco: mantener un enfoque único y seguir los datos. La pregunta crucial para Hilde es si los datos, en este momento, son definitivos. No creo que lo sean. Un ensayo preliminar en humanos fue decepcionante, pero ella admite que hay margen para mejorar la cepa de bacterias. En cuanto a la seguridad, aún no tiene datos suficientes para tomar una decisión. Por lo tanto, debe perseverar y la empresa debe apoyarla. Por ahora, Caliska debería resistirse a la tentación del dinero fácil en el mercado de los nutracéuticos. Distraer a Hilde de su enfoque singular sería un riesgo demasiado grande. Colin Hill es profesor de la Facultad de Microbiología de la Universidad de Cork, en Irlanda. También es presidente de la Asociación Científica Internacional para Probióticos y Prebióticos. Hilde cree erróneamente que se enfrenta a un juego de suma cero. Asume que si Caliska realiza marketing de su cepa de Lactobacillus, la empresa perderá interés en posibles aplicaciones farmacéuticas y ella se convertirá en una mera proveedora de suplementos dietéticos. Eso refleja una visión simplista de la industria de los probióticos. Los probióticos son un campo enorme y poco investigado. Nadie sabe adónde conducirán los estudios actuales. Nuestros cuerpos son «superorganismos» que albergan una gran cantidad de microbios; el intestino humano puede ser el ecosistema más rico de la Tierra. Algunos de esos microbios producen neurotransmisores que afectan el comportamiento del cerebro; otros previenen infecciones. Cuando cinco personas comen pollo contaminado, ¿por qué tres se enferman y las otras dos no? Podría ser porque distintas poblaciones de microbios interactúan de manera diferente con cada huésped humano. El camino de Caliska está plagado de incertidumbres, tanto si se opta por el enfoque farmacéutico como por el nutracéutico. Los microbios pueden manipularse de diversas maneras: mediante la dieta, los probióticos y los prebióticos (que estimulan el crecimiento microbiano). En conjunto, pueden constituir un tesoro de terapias novedosas. Algún día, por ejemplo, podrían utilizar un microbio como vehículo para administrar un tratamiento farmacológico a una zona específica del cuerpo. Dada esa promesa, Caliska haría bien en abordar múltiples dimensiones de este campo, en gran parte inexplorado, al mismo tiempo. Sería miope centrarse únicamente en las aplicaciones farmacéuticas del L-39 cuando su mayor potencial puede residir en los alimentos médicos. También sería muy difícil obtener la aprobación para un fármaco basado en probióticos, aunque no imposible. Puedo imaginar la aprobación de uno que, por ejemplo, prevenga la recurrencia de una infección bacteriana. Sin embargo, por ahora no existen fármacos probióticos. El gran obstáculo es comprender el mecanismo de acción: ¿cómo produce su efecto un probiótico? ¿Qué metabolito interactúa con qué receptor? La interacción entre un microbio, que puede tener 3000 genes, y el cuerpo humano es muy compleja. Eso no quiere decir que el camino de los nutracéuticos sea fácil. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria tiene unos estándares muy estrictos para aprobar los probióticos como alimentos médicos, y con razón. En los primeros años, los probióticos estaban rodeados de mucho humo y espejos. Una empresa podía añadir Lactobacillus a un producto, llamarlo probiótico y hacer todo tipo de afirmaciones vagas, sin realizar ninguna investigación que las respaldara. Eso no era bueno ni para los consumidores ni para la industria. Hoy en día, la EFSA exige pruebas rigurosas de eficacia solo para aprobar declaraciones de propiedades saludables de bajo nivel. Eso significa que empresas como Caliska tienen que invertir millones de euros en investigación y ensayos clínicos solo por la remota posibilidad de obtener el derecho a hacer declaraciones muy insulsas sobre un nutracéutico probiótico. Algunas empresas pueden preguntarse si esa inversión merece la pena. Es evidente que el camino de Caliska está plagado de incertidumbres, tanto si opta por el enfoque farmacéutico como por el nutracéutico, o si persigue ambos simultáneamente. Pero creo que el riesgo y el arduo trabajo acabarán dando un payoff con la creación de terapias que hoy en día ni siquiera podemos imaginar. En mi opinión, la ciencia de los probióticos es el área más apasionante del campo de la biología.

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